卵巢肿瘤合并妊娠比较常见,较非妊娠期危害大。良性90%以上为成熟性囊性畸胎瘤及浆液性或黏液性囊腺瘤。恶性肿瘤合并妊娠较少见,占妊娠合并卵巢肿瘤的5%,但危害更严重,年轻孕妇常为无性细胞瘤,其次为胚胎癌、未成熟畸胎瘤及内胚窦瘤。40岁左右孕妇以上皮性卵巢癌较多见。由于妊娠盆腔充血,肿瘤增长迅速,恶性肿瘤易扩散。早期妊娠可因肿瘤嵌入盆腔引起流产;中期妊娠时随子宫增大,肿瘤易发生蒂扭转,成为急腹症;妊娠晚期可导致胎位异常,分娩时可引起肿瘤破裂或出现梗阻性难产。其临床症状不明显,常在早孕行三合诊检查或出现并发症时被发现,需根据病史、临床表现、B型超声检查诊断。根据妊娠时间、肿瘤大小、性质决定治疗。一般情况下,如卵巢肿瘤高度怀疑为恶性,为保全孕妇性命,均应尽早手术治疗,而不以妊娠作为主要考虑。当考虑良性肿瘤时,可参考下列情况进行处理:1)早期妊娠:如卵巢肿瘤小于5cm,不能完全排除妊娠期黄体囊肿,因此时期手术易诱发流产,可密切观察其消长情况。2)中期妊娠:妊娠14~16周期间,最宜施行手术,可根据情况在腹腔镜或开腹条件下行单侧附件切除或单纯肿瘤剔除术,术后应注意保胎防止流产。3)妊娠28周以后:手术较难进行,且易引起流产,最好能等待至胎儿成熟或产后进行。4)妊娠晚期:如肿瘤已被推至盆腔外,无阻塞产道可能,可在产后手术。如肿瘤阻塞产道,可根据情况行剖宫产同时切除肿瘤。妊娠期发生卵巢肿瘤并发症:如卵巢肿瘤扭转、破裂或可疑恶性,均应立即手术。
李艺 崔恒1北京大学人民医院妇科肿瘤中心卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤【1,2】。由于目前仍难以做到早期诊断,卵巢癌临床确诊时,约70%已为晚期,即使经过手术和化疗达到完全缓解,仍有约70%最终复发。既往卵巢癌的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下,多次复发、反复换药化疗是多数晚期卵巢癌患者临床治疗脱离不了的怪圈,不仅严重影响病人的生活质量,且化疗的空窗期越来越短,最终由于化疗副作用严重和耐药,治疗难以为继,病人出现不可控制的全身广泛转移、肠梗阻等而危及生命。但近年来随着卵巢癌维持治疗(Maintenance Therapy)方法的确立,卵巢癌的治疗模式发生了重大改变,即手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。维持治疗可延长无进展生存期(PFS)、降低复发风险,同时延长无铂间期(PFI),增加再次铂化疗的获益,在有效控制肿瘤的同时,可保持患者较好的生活质量。维持治疗潜在作用还包括增加有效治疗的持续作用、减少化疗耐药、提高化疗药物疗效、抗肿瘤血管生成和抗肿瘤免疫效应等 ,为数十年来一直没有得到实质性改善的卵巢癌5年生存率的提高带来了新的希望。故我们应高度重视卵巢癌的维持治疗。1.卵巢癌维持治疗的定义和发展历程卵巢癌的维持治疗(Maintenance Therpy)指在完成既定的化疗周期数,肿瘤得到最大程度缓解后,再延长治疗使患者保持受益的治疗方法。维持治疗的概念并不新鲜,目前已成为多种肿瘤治疗的重要组成部分,例如非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、结肠癌等。但卵巢癌初始治疗缓解后的维持治疗方案长期以来并不确定。卵巢癌的维持治疗曾经出现过许多尝试,包括化疗、放疗、免疫治疗等等,但均不成功。在相当长的时期内,业内的共识是反对给晚期卵巢癌患者进行维持治疗,除非是设计良好的临床试验。著名的NCCN指南,也曾推荐紫杉醇化疗和抗血管生成药物帕唑帕尼作为卵巢癌维持治疗的方法和药物,但前者由于生存期的延长是以严重的毒副作用为代价,基本没有真正推行开来;后者则疗效不佳,特别在东亚人几乎看不到生存获益【3】。由于以上原因,NCCN指南已先后在2018版和2019版【4】中删除了对该两种药维持治疗的推荐。事实上,NCCN指南在2017版以前,并没有维持治疗的术语,而是将初治后的维持治疗称为缓解后的治疗(Postremision Therapy)。近年来最新研究显示,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,无论作为卵巢癌初始治疗后一线维持治疗【5】,还是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗均显示了卓越的疗效【6】。从2018版,NCCN指南才正式推出了维持治疗的概念。2.卵巢癌维持治疗的药物研究进展维持治疗的药物,通常应该具备有效、低毒、方便、经济等特点。但可惜目前的药物均难以满足上述所有条件。目前,NCCN指南推荐的维持治疗药物包括,抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉怕利(Olaparib)【7】、尼拉帕利(Niraparib)【8】、 卢卡帕利(Rucaparib)【9】等。其中,奥拉怕利已先后在澳门,香港和内地上市,尼拉帕利也已在香港上市。2.1.抗血管生成药物-贝伐单克隆抗体贝伐单抗是美国食品药品监督管理局唯一批准的用于卵巢癌的抗血管生成药物。作用机制是与内源性的血管内皮生长因子(VEGF)竞争性结合VEGF受体,抑制内皮细胞的有丝分裂,减少新生血管的生成,发挥抗癌作用。 ICON7【10】/GOG218【11】的研究结果显示,贝伐单抗联合一线化疗后维持治疗,对于铂类耐药和敏感的情况均有效,中位PFS延长3-4个月。因此NCCN指南推荐,初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到部分缓解(PR)/完全缓解(CR),可继续贝伐单药维持治疗【4】。该药的副作用主要是高血压,蛋白尿和出血等。极少见的可以发生肠穿孔。2.2.PARP抑制剂2.2.1 铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗在BRCA1/2基因突变导致的同源重组缺陷患者中,PARP抑制剂通过增强双链DNA破坏的积聚过程,即合成致死导致细胞死亡,实现抗肿瘤效果【6】。目前三种PARP抑制剂均获批适用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者,在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。上述三个药物的随机、安慰剂对照、双盲的Ⅲ期临床试验研究(分别为SOLO2、NOVA和ARIEL3)结果相似,都明显提高了铂敏感复发患者二线化疗后维持治疗后的PFS,而且疗效相似【8,9,12】。副作用也大体相似,但又各有特点。奥拉帕利较多发生贫血【7】,尼拉帕利则血小板降低略显突出【8】,而卢卡帕利则肝功异常比例稍高【9】。2.2.2 伴BRCA基因突变卵巢癌初治后一线维持治疗令人非常震撼的是,2018年奥拉帕利用于初治晚期卵巢上皮癌患者一线维持治疗的SOLO-1研究,显示了极其卓越的疗效。这是一项18个国家,200个研究中心参与的全球多中心RCT研究,入组条件是新诊断的FIGO IIIIV期高级别卵巢癌 (浆液性或子宫内膜样)完成一线含铂化疗后达到临床CR/PR,有胚系BRCA基因突变的患者。结果:中位随访40.7个月,安慰剂组PFS 13.8个月;奥拉帕利组中位PFS仍未达到,保守估计51.7个月,即比对照组延长3年,所有患者随访至少3年,60.4%无进展【5】。根据这个令人鼓舞的结果,奥拉帕利作为一线维持治疗写入2019年第一版NCCN指南。尼拉帕利作为初治患者的维持治疗的PRIMA试验据悉已经正在统计结果,将回答没有BRCA基因突变的患者是否生存可以从维持治疗获益。3.卵巢癌维持治疗的应用3.1.一线治疗后的维持治疗【4】3.1.1贝伐单抗:初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到PR/CR,可继续每3周一次贝伐单药维持治疗,剂量可以选择7.5mg/kg,或15mg/kg。如果出现消化道穿孔、贝伐单抗的严重不良事件发生率1-3%,包括:高血压,出血,静脉血栓栓塞事件,蛋白尿,胃肠道穿孔。需要医学处理的伤口开裂、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿、医学处理尚未控制的严重高血压,则推荐暂时推迟使用。在择期手术前,最好不用,如果已经应用则需要停用6周后再手术。术后应在第二疗程化疗时,即切口完全愈合后才能开始使用。3.1.2 PARP抑制剂:FIGO IIIIV期高级别卵巢癌 (浆液性或子宫内膜样),III期患者至少尝试过一次最大限度的减瘤术 (初始减瘤术或新辅助化疗后间歇性减瘤术)、 IV期患者需进行活检和/或初始/间歇减瘤手术;然后完成一线含铂化疗后达到临床CR/PR,有胚系BRCA突变(gBRCAm)的患者(1类)或者体系BRCA突变(sBRCAm)患者(2A类),可考虑用奥拉帕利维持治疗。初始剂量300mg。每天2次,服用2年或直到疾病进展。3.2铂敏感复发上皮癌的二线维持治疗【4】3.2.1贝伐单抗:如果复发性卵巢癌二线治疗中联合应用了贝伐单抗,后续的维持治疗也可采用贝伐单抗。且也适用于对化疗不甚敏感,没有BRCA基因突变的患者。3.2.2 PARP抑制剂:铂敏感复发的高级别浆液性卵巢癌,在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后,不论是否有BRCA突变,均可用PARP抑制剂进行维持治疗。奥拉帕利剂量和用法同一线后维持治疗。尼拉帕利起始剂量需要根据体重和血小板计数确定。体重大于77kg者起始剂量300mg,每天1次;体重小于77kg,和体重虽然大于77kg,但血小板小于15万/ml者,起始剂量200mg,每天1次。建议患者1级血液学不良反应时开始PARPi维持治疗。3.3 PARP抑制剂的毒副反应防治:PARP抑制剂总体安全性较好,毒副作用最常出现于用药20多天时,通常在治疗的前三个月内较重,以后身体似乎可以慢慢耐受。其中奥拉帕利最常见的3级治疗不良事件为贫血(19%)。尼拉帕利三系降低发生均较高,尤其是血小板减少,3级不良反应发生高达34%。在进行剂量调整后,患者后续很少出现毒副作用。3.3.1 PARP抑制剂血液学毒性防治:建议一出现3-4级不良反应苗头时,即血红蛋白< 80g/L,白细胞< 2109/L,血小板< 50109/L ,要及时暂停用药,一旦已经形成严重毒副作用时再停药则可能危及生命,或恢复期需要更长时间。暂停用药后,可待症状恢复至1级再恢复原剂量或者减量治疗,短期暂停用药不影响疗效,轻中度(1-2级)贫血的患者可以调整饮食,补充叶酸,维生素B12等。患者发生3级贫血时,除停药、用促红素治疗外,必要时需输血治疗。3级的血小板低可以使用血小板生成素、白细胞介素-11治疗,严重时输血小板。如果血液学异常在PARP抑制剂中断治疗4周后仍持续存在,推荐进行骨髓检测分析或者血液细胞遗传学分析。如果在PARP抑制剂中断治疗28天内恢复至1级,奥拉帕利300mg bid减量至250mg bid;如果需要再次减量,则250mg bid减少至200mg bid。尼拉帕利最低可减至100mg/每天。减至最低剂量如果仍然无法耐受,则终止治疗。3.3.2 PARP抑制剂消化系统不良反应:各种级别的恶心和呕吐都很常见,大多数为1-2级,且发生在药物治疗最初两个月。所以管理患者预期很重要,可以给予止吐药等对症支持治疗。不能耐受时,暂停用药,待症状恢复至1级再恢复原剂量治疗。4.结语卵巢癌的维持治疗方兴未艾,其真正作用目前尚未完全揭示,已发表的研究进展已经充分显示了维持治疗在晚期卵巢癌治疗中的重要作用。可以说卵巢癌的维持治疗是继手术病理分期、肿瘤细胞减灭术、铂为基础的联合化疗等三大进展之后,又一里程碑式的进展。以靶向治疗为基础的多药联合和多靶点联合治疗方案的研究,包括不同药物和不同方案的卵巢癌的维持治疗是目前、也将是今后相当长期内的研究焦点及热点。值得注意的是,目前已经报道的III期临床试验尽管均认为维持治疗对患者的生活质量影响较小,但由于药物都存在毒副作用,因此在采用维持治疗时,我们应对此不能掉以轻心。维持治疗的目的在于延长临床有价值的生存,即不能以显著影响患者的生活质量为代价。生活质量和生存之间需要取得平衡是维持治疗的最重要原则。目前我国存在的问题是,卵巢癌维持治疗的理念尚未广泛普及和受到临床应有的重视;对维持治疗的药物不熟悉、应用不规范、不了解毒副作用的防治、不理解基因检测的意义和结果等等。这些都极大的制约了维持治疗的应用。故我们应重视卵巢癌的维持治疗,关注相关的进展,熟练运用维持治疗,为进一步提高我国卵巢癌患者5年生存率做出贡献。
李艺,崔恒*北京大学人民医院妇科,北京背景卵巢癌是女性生殖系统常见恶性肿瘤之一,2015年中国癌症统计数据显示,我国卵巢癌新发病例为5.2万例/年,死亡2.25万例/年[1]。由于缺乏有效的早期诊断方法,70%的患者初诊时即为晚期,5年生存率仅29%[2]。晚期卵巢癌复发率高,而不规范的治疗可导致肿瘤早期复发,影响预后。提高晚期卵巢癌患者的生存率,应重视规范治疗,并进行全程管理。晚期卵巢癌规范化治疗包括:规范的手术、规范的化疗和维持治疗等方面,对治疗的推荐主要基于循证医学证据,本文将对以上内容进行阐述。1.规范化手术1.1肿瘤细胞减灭术手术是晚期卵巢癌最主要的治疗方式,以最大限度的减瘤为主要原则。一项对3项前瞻性III期临床试验探索性合并分析,纳入3126例FIGO IIB-IV患者,结果显示与1-10mm的小残留肿瘤负荷组及直径超过1cm的肉眼残留病灶组相比,R0切除组的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)均显著提高(P糖尿病患者。卡铂联合脂质体阿霉素对比标准TC方案的MITO-2研究结果显示,卡铂联合脂质体阿霉素与标准TC方案具有相似的疗效但不同的副反应[19]。以上两个方案目前也作为NCCN指南的其他推荐方案。对于初诊晚期卵巢癌一线化疗方案,NCCN指南推荐PDS术后6个疗程的辅助化疗,增加疗程数并未改善生存,且发生3~4级白细胞减少的比例升高。推荐持续的新辅助化疗疗程数为3~4个,IDS术后至少3个疗程的辅助化疗。3.2腹腔化疗GOG172研究纳入415例III期卵巢癌术后残余病灶1cm)中有PFS和OS获益[27]。因此,如果化疗阶段联合贝伐,维持治疗阶段必须继续使用贝伐才有获益。另外,贝伐只有在高复发风险患者中使用才有PFS和OS获益。对于手术患者,NCCN卵巢癌指南建议IDS术前至少6周停用贝伐,而且GOG218和ICON7研究方案要求,如果术后4周内开始化疗,第一疗程可以不用贝伐,以避免干扰伤口愈合。3.5年龄>70岁的老年患者和/或有合并症患者的化疗方案对于年龄>70岁的老年患者和/或有合并症的患者,可以考虑紫杉醇135mg/㎡联合卡铂,小剂量紫杉醇周疗/卡铂周疗或卡铂单药。4.规范化维持治疗维持治疗是指卵巢癌完成既定的手术或化疗达到最大限度临床缓解(完全或部分缓解)后继续给予治疗,目的是延缓复发,减少耐药,改善预后。对初治卵巢癌维持治疗的探索一直在进行中。随着PARP抑制剂用于卵巢癌一线和复发维持治疗,显著延长患者PFS,改变了卵巢癌的治疗模式。目前推荐贝伐和PARP抑制剂用于初治维持治疗。4.1哪些患者可以考虑维持治疗表3总结了已发表的PARP抑制剂用于卵巢癌一线维持治疗的大型临床研究关键入组标准及主要结果,结合各研究结果,2020年V1版NCCN卵巢癌指南推荐初治II~IV期经手术和/或含铂化疗达到CR/PR患者行维持治疗。4.2不同状态患者的维持治疗获益情况2018年和2019年的ESMO会议相继公布了PARP抑制剂用于初治晚期卵巢癌维持治疗的奥拉帕利SOLO1,尼拉帕利PRIMA,奥拉帕利联合贝伐PAOLA1研究,不同生物标记物获益程度不同。BRCA突变患者,奥拉帕利或尼拉帕利单药维持和奥拉帕利+贝伐联合方案(化疗联合贝伐)均获益。BRCA野生型/HRD阳性,尼拉帕利单药和奥拉帕利+贝伐联合均获益。对于HRD-,尼拉帕利和贝伐单药有PFS获益。SOLO1和PRIMA研究分层分析显示,化疗后CR和PR患者使用PARP抑制剂单药维持治疗均有获益[28, 29]。对于III期PDS后R0的患者,PARP抑制剂维持治疗能显著获益;而且IV期、III期PDS非R0的患者复发风险更高,维持治疗同样明显获益,更需要维持治疗。4.3维持治疗FDA获批情况及指南推荐2018年12月、2020年4月、2020年5月FDA分别批准奥拉帕利(仅BRCA突变)、尼拉帕利(不考虑生物标记物状态)、奥拉帕利联合贝伐(仅HRD阳性)用于初治含铂化疗达到CR/PR的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。目前NCCN卵巢癌指南推荐的初治维持治疗方案包括:PARP抑制剂单药、贝伐、奥拉帕利+贝伐4.4选择维持治疗方案需要考虑的因素初治卵巢癌患者选择维持治疗药物,需要考虑获益程度、安全性和便利性。获益程度方面,前述内容已提及。安全性方面,PARP抑制剂的常见不良反应为乏力、胃肠道反应、血液学毒性,可通过暂停服药并对症处理或剂量调整来进行管理;贝伐珠单抗的常见不良反应为出血、高血压、肠穿孔,长期应用可导致血管不可逆器质性损伤。便利性方面,PARP抑制剂为口服给药,极大的提高了患者的便利性,而贝伐珠单抗为静脉输注,且必须在化疗期间开始使用。4.5开始使用和维持时间目前推荐初治含铂化疗后,达到CR/PR,患者体能状态和血象恢复后可以开始PARP抑制剂维持治疗。在临床研究中维持治疗开始和维持时间具有一定的参考意义。SOLO1研究中,化疗结束后8周内开始使用,奥拉帕利维持2年后若无疾病证据可停药[28];PRIMA研究中,化疗结束后12周内开始使用,尼拉帕利维持3年或至疾病进展[29];PAOLA1研究中,化疗结束后9周内开始使用,奥拉帕利应用时间为2年或至疾病进展,贝伐包括化疗期间连用共15个月[30]。5.规范化随访NCCN卵巢癌指南推荐晚期卵巢癌患者在完成初始治疗后,每2~4个月随访1次,共2年,然后3~6个月随访1次,共3年,5年后每年随访1次。随访内容包括:体格检查(包括盆腔检查)、CA125或其它肿瘤标志物、血常规和生化、影像学检查等。结语卵巢癌的规范化治疗对预后至关重要。由于卵巢癌独特的生物学行为,使大部分患者无法进行早期诊断,且预后较差。我们在遵循指南的前提下,必须重视规范化治疗。初治晚期卵巢癌患者规范化治疗需要“三步走”:追求R0的手术切除,规范、足量、及时的化疗,不断带来新突破的维持治疗。在规范化治疗的同时兼顾个体化治疗,并对卵巢癌患者进行全程管理,在改善疗效的同时,减少不良反应,提高生活质量。相信在医患共同努力下,卵巢癌的治疗疗效定会有进一步的提高。
李艺 崔恒交界性卵巢肿瘤占所有上皮性卵巢肿瘤的5-15%,患者发病年龄轻,平均40岁左右,很多患者有生育要求。交界性卵巢肿瘤临床早期患者多,其病变多局限于卵巢,约80%的交界性卵巢肿瘤患者诊断时为I期,因此对于交界性卵巢肿瘤保留生育功能手术的应用越来越广泛。保留生育功能术后妊娠率较高。文献报道大部分在50%以上,且总体预后良好,5年生存率为90-100%,20年生存率可达80%。1生育时机根据2015年最新的美国肿瘤综合协作网(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)卵巢癌临床实践指南,患者无论期别早晚,均可行保留生育功能的手术,即行一侧附件切除术,保留子宫和对侧卵巢,但同时需要进行全面的分期手术以排除更晚期疾病。对于这些保留生育功能的患者,其生育时机的选择非常重要。原则上要避开复发高峰期,可选择术后尽早妊娠,也可选择度过复发高峰期后开始尝试妊娠。1.1避开肿瘤复发高峰期保留生育功能的手术尽管不影响生存期,但是增加复发的风险。与未保留生育功能的患者相比其复发率明显增高(8.3% vs 3%),但总生存期无统计学差异。北京大学人民医院行保留生育功能手术患者的中位复发时间为22个月。因此,我们建议对于交界性卵巢肿瘤保留生育功能术后的妊娠时间应尽早,尽量在术后半年至1年内即开始尝试妊娠。1.2 避开化疗药物的毒性期术后严格掌握化疗指征,只有浸润性种植的病例进行化疗。化疗方案采用对卵巢毒性低的药物,如紫杉醇和顺铂/卡铂。化疗患者应用GnRHa药物对于术后生育能力有保护作用。建议化疗前和化疗过程中使用GnRH-a保护卵巢功能。化疗药物对于卵巢功能的影响个体差异较大,轻者月经失调、妊娠率降低、妊娠后易流产或胎儿死亡,重者卵巢功能早衰、早绝经、不孕。对于保留生育功能的、又需要化疗的患者应尽量避免使用生殖毒性高危的药物。另外应用化疗药物后,对生长卵子中DNA有毒性作用,因此应停用化疗药物6-12个月后方可妊娠,以避免致畸的风险。2 妊娠率2.1 妊娠率保留生育功能术后妊娠率较高。大部分在50%以上。2013年文献报道总结8个研究机构共875例进行保留生育功能手术的交界性卵巢肿瘤患者,复发率为19%(167/875),死亡率0.57%(5/875),妊娠199例,妊娠率57%(199/347)。由此可见对于有生育要求的交界性卵巢肿瘤患者,保留生育功能手术具有一定的安全性,且妊娠结局比较满意。2.2 妊娠结局的影响因素(1)保留生育功能手术类型:从肿瘤复发角度讲,NCCN指南中明确指出,除了双侧肿瘤外,或一些特殊情况,如患者曾切除一侧卵巢或附件,不推荐做肿物剥除术。但是从生育角度讲,行单纯肿物剥除的患者,与附件切除患者相比,其妊娠的几率更高;(2)发病年龄:年龄与妊娠率密切相关,大于40岁的患者自然妊娠的几率较低,因此40岁以上的患者不建议行保留生育的手术。(3)组织学类型:成功妊娠的病例在非浆液性肿瘤中较多见(非浆液性vs.浆液性:87% vs.13%)。(4)化疗药物的影响:化疗对卵巢功能的损害与化疗药类型、剂量、患者年龄密切相关。因此再次强调,对保留生育功能的交界性肿瘤患者要严格掌握化疗指征。2.3 促排卵辅助生育问题19篇文献共923例患者保守手术的资料发现大约10-35%的患者术前即存在不孕问题,保守手术术后自然妊娠率32-65%,对持续不孕的病例可选择试管婴儿助孕。促排卵药是否增加癌变还有争议。目前认为早期交界性肿瘤保守手术后促排卵治疗是安全的。在晚期或微乳头型患者最好不要应用促排卵及试管婴儿治疗,以免加速疾病进展。3 分娩后处理保守手术后随访非常重要,保守手术后5年内,每3-6月复查一次,以后每年一次。随访时进行盆腔检查、初始治疗时升高的肿瘤标记物、有指征时做超声检查、血生化和常规检查。交界性肿瘤5年时复发率可达20%,即使妊娠分娩后也要随访。分娩后是否切除卵巢有争议,2015年NCCN指南中,认为完成生育后进行彻底手术是2B类证据。
复发性卵巢癌首次治疗的选择北京大学人民医院妇科李艺李艺 崔恒*晚期卵巢上皮性癌患者尽管在接受了肿瘤细胞减灭术以及铂类化疗后达到完全缓解,其中大多数患者也会发生肿瘤复发。复发性卵巢上皮癌(recurrent ovarian cancer, ROC)的治疗主要包括不同化疗药组合的全身化疗,同时可使用靶向治疗药。手术在复发性卵巢癌的治疗作用并未完全确定,需要平衡手术获益与风险,随机前瞻对照研究正在进行中。1.治疗的时机现有的循证医学研究表明,仅有肿瘤标记物升高的生化复发患者提前进行化疗,并不能延长生存期。因此,美国NCCN指南推荐:生化复发患者可以等到临床复发再治疗或者立即治疗(2B类)或者参加临床试验。笔者的经验是大部分患者还是临床复发再开始治疗。2.治疗前的准备评估治疗前要详细复习病史包括:①手术分期;②组织学类型和分级;③手术的彻底性;④残余瘤的大小及部位;⑤术后化疗的方案、途径、疗程、疗效;⑥停用化疗的时间;⑦出现复发的时间;⑧复发病灶位置、大小等。3.首次治疗的原则 首先对复发性卵巢癌进行分型, 美国NCCN指南把复发性卵巢癌分为4型:化疗敏感型,化疗耐药型,生化复发和难治型。敏感型复发卵巢癌,尤其是有较长无瘤缓解的患者,对再次治疗有很好的疗效,应该积极进行治疗,提倡再次肿瘤细胞减灭术。耐药和难治型卵巢癌对再次治疗的反应率很低,仅为10%~15%,NCCN指南推荐参加临床试验和/或支持治疗和/或进行复发的治疗。其次对复发灶进行定位分析,评估病灶可切除性。多发部位的复发灶和复发瘤>5cm提示对再次治疗反应差。第三,对患者的生活状态(PS)进行评分,对患者重要器官的功能进行评估手术耐受性。第四,对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。 4. 复发性卵巢癌的化疗 目前关于复发性卵巢癌的研究,多数是关于选用哪几种化疗药物。系统性化疗治疗ROC的中位生存期为15-18个月。而铂类耐药的患者中位生存期仅为12个月。联合贝伐单抗进行化疗后,对中位生存期稍有改善,铂类敏感的患者中位生存期为33.6个月,而铂类耐药患者的中位生存期为22.4个月。NCCN专家组认为目前没有任何一种单药方案可以被推荐用于复发性卵巢癌的化疗。铂类敏感的复发病例仍推荐使用以铂类为基础的联合化疗(1类)。化疗方案包括:卡铂/紫杉醇(1类)、卡铂/紫杉醇周疗、卡铂/多西他赛、卡铂/吉西他滨、卡铂和多柔比星脂质体(1类)、或顺铂/吉西他滨。其中粘液癌推荐采用5-Fu/甲酰四氢叶酸/奥沙利铂,或卡培他滨/奥沙利铂。对于铂类耐药的病例,首选非铂类单药(多西他赛、口服依托泊苷、吉西他滨、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、拓扑替康),可以联合帕唑帕尼或贝伐单抗。对耐药病例,笔者的经验是推荐比较早地使用吉西他滨+奥沙利铂,因为吉西他滨在一线治疗中已经显示了很好的疗效,而且其骨髓抑制毒性不蓄积;而奥沙利铂与顺铂和卡铂基本不交叉耐药。每2~4个疗程化疗后(取决于所用的药物)均应行临床评估,以判断患者是否从化疗中获益。曾接受连续2种以上不同化疗方案而无临床获益的患者,再次治疗时获益的可能性很小。应该根据患者的个体情况选择支持治疗、继续治疗还是参与临床试验。 5. 复发性卵巢癌的再次肿瘤细胞减灭术(secondary cytoreductive surgery, SCS)5.1 手术的价值 基于大量回顾性、非随机前瞻研究或meta分析结果,再次肿瘤细胞减灭术获得大体切净可以显著提高无进展生存和总体生存期。因此,NCCN临床指南将手术列入了铂类敏感的肿瘤复发患者的治疗方法中。对于无瘤间期大于6个月的ROC患者,提倡进行SCS。迄今为止,没有很好的证据证明手术能延长患者的生存期以及哪些复发患者能从手术获益。目前正在进行的三项III期随机前瞻对照试验,DESKTOP III(Descriptive Evaluation of preoperative Selection KriTeria for OPerability III),GOG213就是为了回答这些争议。2006年回顾性研究DESKTOP I报道了对于铂类敏感的患者,如果手术完全切净病灶,可以将患者生存期延长至45.2个月。Oksefjell等随后报道,SCS后无残余肿瘤患者中位生存期为4.5年,残余肿瘤2cm者中位生存期为2.3年,残余肿瘤>2cm者,生存期为0.7年(P化疗的患者,中位生存期为13.2个月。肿瘤复发的解剖学部位也会影响到生存期:腹膜复发为41个月,腹部淋巴结复发为63个月,实质器官复发为24个月。提示独立的淋巴结复发的患者,手术效果更好。我国臧荣余教授等分析了1100例铂类敏感的进行了SCS的ROC患者,再一次证实了完全的SCS与生存期的显著的相关性,残余肿瘤为0,生存期为57.7个月,残余肿瘤0.1-1.0cm,生存期27个月,残余肿瘤>1cm,生存期为15.6个月(P肿瘤与生存期的关系也得到了同样的结论。总之, 上述研究显示ROC患者最重要的预后因素SCS无残余肿瘤。虽然目前没有I级循证医学证据支持SCS给ROC患者带来的生存期优势。但有三项国际的研究正在进行中(DESKTOP III, GOG213,SOCcerR)。DESKTOP III:2017年6月ASCO会议报告对于AGO评分阳性的患者,最大程度的SCS联合铂类为基础的化疗与单纯用铂类为基础的化疗相比较,可以延长PFS和TFST分别5.6个月和7.1个月;特别是手术切净的患者受益明显;OS还需要观察。GOG213:III期随机对照试验,卡铂+紫杉醇(或吉西他滨)或卡铂+紫杉醇(或吉西他滨)+贝伐单抗,之后再继续使用贝伐单抗或是进行SCS,治疗铂类敏感的ROC。主要研究结果的数据应该在2019年3月公布。SOCcerR:这项研究是荷兰的学者完成,研究的主要目的是明确SCS联合铂类为基础的化疗会增加铂类敏感的卵巢上皮癌复发患者的无进展生存期。我国臧荣余教授也牵头开展了一项二次减瘤术治疗复发卵巢癌的随机前瞻对照研究。期待这四项随机对照研究结果公布后,才能确定是否SCS应该列入ROC的标准治疗方案中。 有学者甚至认为耐药患者较铂类敏感者手术有更重要的临床意义。铂类耐药患者的独立性复发病灶,如果手术能切净病灶,而且手术相关风险也能接受,患者就能获益。鉴于铂类耐药患者进行SCS后手术相关并发症和患病率高达24%,而总的生存期只能延长不到10个月,因此,未得到广泛认可。5.2再次肿瘤细胞减灭术完全切净的预测许多研究提出了各自的完全切除肿瘤的预测因素或预测模型,比较著名的有AGO模型、Tian模型及美国Memorial Sloan Kettering标准,见表1。2006年从DESKTOP I试验的数据中总结提出AGO预测模型。这个模型中的变量包括:ECOG评分(0分vs>0分),早的FIGO分期(FIGOI/II vs FIGO III/IV),初次手术后无残余肿瘤(无vs有),无腹水。AGO评分阳性,可对79%的患者作出可切除性预测。使用AGO评分对516例(DESKTOP II试验)患者进行验证,结果76%的患者可完全切除病灶。2012年Tian模型提出6个与完全切除相关的变量:最初的FIGO分期,初次手术后的残余肿瘤,PFI,ECOG评分,CA125,有无腹水;模型的敏感性为83.3%,特异性为57.6%。这两个模型的缺点是假阴性率太高,分别为68.5%和55.6%,即许多AGO评分阳性或Tian模型中为高危的患者,也可以完全切除肿瘤。最近,意大利学者提出一个新的预测评分系统SeC-S(Secondary cytoreduction Score),包括4个变量:术前CA125,HE4,腹水以及初次手术后的残余肿瘤;特异性和敏感性分别为82%和83%。该模型将HE4替代了ECOG评分后,使预测有了更高的特异性。这几个模型的变量都没有包括影像学检查显示的局灶复发或多点复发,而这恰恰是完全切除肿瘤的最直接的预测因子。增加影像学变量后,美国Memorial Sloan Kettering标准不但有较高预测率,而且临床应用更方便,更简洁。 表1 再次肿瘤细胞减灭术(CRS)Memorial Sloan Kettering选择标准5.3 适应征人群对手术患者选择的标准主要是复发性肿瘤的可切除性,以及较长的无瘤间期及无进展期。上述Memorial Sloan Kettering提出的三项选择标准:DFI,复发肿瘤的数目,肿瘤扩散的证据,更精简更易于在临床上实施。日本学者提出4项与手术完全切净以及患者生存期相关的特点:TFI>12个月,没有远处转移,实性肿瘤,一般状态评分0。有3-4项以上条件的患者最适合行SCS。有2项以上条件者如果肿瘤有可切除性,也可以进行SCS。反之,患者如果有症状性腹水,肿瘤扩散,初次手术完全切净后无瘤间期化疗联合应用。第二类是PARP抑制剂。 三个PARP抑制剂奥拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼均已被美国FDA批准上市。奥拉帕尼在2016版NCCN指南中已有推荐,2017新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推荐。奥拉帕尼用于复发性卵巢癌,总体反应率是34%,有BRCA1和BRCA2基因突变的患者效果更好。在2017年SGO年会上报告了SOLO 2 三期临床研究结果。对于BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌,使用奥拉帕尼维持治疗患者的中位PFS研究者计算是19.1个月,独立盲法中心评估是30.2个月,而安慰剂组仅为5.5个月。对于铂敏感复发的患者,NOVA维持治疗Ⅲ期临床研究显示,不论患者是否存在BRCA1/2突变,使用尼拉帕尼均能获益,无需进行基因检测。ARIEL2研究显示,对于携带体系或胚系有害突变BRCA基因、已接受大于二线化疗的晚期卵巢癌患者,不论是铂敏感还是铂耐药,用雷卡帕尼均有效,但对铂敏感复发者效果最好。 7.结论: ROC要分型制定治疗方案。SCS是对铂类敏感的复发患者治疗的较好的选择,耐药和难治型卵巢癌的治疗趋于保守。靶向治疗有前景。对所选择方案的预期毒性作用及其对整个生活质量的影响都应该加以重点考虑。
卵巢癌的维持治疗 既往卵巢癌的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下,多次复发、反复换药化疗是多数晚期卵巢癌患者临床治疗脱离不了的怪圈,不仅严重影响病人的生活质量,且化疗的空窗期越来越短,最终由于化疗副作用严重和耐药,治疗难以为继,病人出现不可控制的全身广泛转移、肠梗阻等而危及生命。但近年来随着卵巢癌维持治疗(Maintenance Therapy)方法的确立,卵巢癌的治疗模式发生了重大改变,即手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。 卵巢癌的维持治疗(Maintenance Therpy)指在完成既定的化疗周期数,肿瘤得到最大程度缓解后,再延长治疗使患者保持受益的治疗方法。卵巢癌的维持治疗曾经出现过许多尝试,包括化疗、放疗、免疫治疗等等,但均不成功。抗血管生成药物帕唑帕尼作为卵巢癌维持治疗疗效不佳,特别在东亚人几乎看不到生存获益。近年来最新研究显示,多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂,例如奥拉帕利,尼拉帕利,无论作为卵巢癌初始治疗后一线维持治疗,还是铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗均显示了卓越的疗效。
化疗过程中,经常见到卵巢癌患者CA125敏感且降幅很好,但CA724、CA199等却异常升高,这种情况下CA724、CA199并不能反应病情,不建议更换化疗方案。除非是连续几次检查,超过正常范围后,还有成倍的上涨,才需要特别关注。若浆液性卵巢癌患者CA125为阳性,则其他的肿瘤标记物没有太多的临床价值。另外特别说明一下CA125和HE4。手术前Ca125就升高的病人,术后CA125更适合作为随访和病情变化的参考;而HE4的特异性高于CA125,HE4更适合用于卵巢癌与其他疾病的甄别。CA125也容易受到良性肿瘤,腹膜炎、腹水、肠炎、肺炎等各类炎症,甚至心衰、糖尿病、月经来潮等多重因素影响,从而导致出现的假阳性。但HE4就很难受到除年龄和绝经情况以外的其他因素影响,一旦HE4超过140,诊断为卵巢癌的特异性非常高。在浆液性、子宫内膜样癌、透明细胞癌中,CA125和HE4是较为敏感的肿瘤标记物;在粘液性癌中,较为敏感是CA199。
一。热灌注化疗(HIPEC)为什么有效?恶性肿瘤在43℃持续1h即可出现不可逆损害,而正常组织可耐受47℃持续1h。合适的温度,HIPEC可直接通过热效应杀死肿瘤细胞。此外,HIPEC可直接抑制DNA的复制、转录和修复,在组织水平导致肿瘤血管血栓形成。HIPEC治疗过程中的液体流动产生剪切力可直接导致肿瘤细胞死亡,冲刷组织导致肿瘤细胞发生失巢凋亡。高温可导致肿瘤细胞膜、肿瘤血管通透性发生变化,减少肿瘤细胞对化疗药物的排泄率,增加肿瘤细胞中化疗药物的浓度。HIPEC通过腹腔给药可增加腹腔内肿瘤病灶局部药物的作用浓度。热效应可通过激活热休克蛋白的方式诱发自身免疫系统产生抗肿瘤效应,阻断血管新生,导致肿瘤细胞蛋白质变性。体外实验发现热效应可逆转肿瘤细胞对铂类药物的耐药性,还可导致肿瘤组织中BRCA-2蛋白表达水平显著下调,因此,可能进一步提高PARPi治疗卵巢癌的有效率热效应可通过干扰肿瘤细胞的代谢、激活溶酶体直接杀死S期和M期细胞,而化疗药物主要作用于代谢活跃的M期细胞,由此,HIPEC联合化疗可以产生协同效应。HIPEC的最大组织穿透深度为5mm,而普通化疗药物的组织穿透深度<3mm,HIPEC可增加某些药物在肿瘤深部的药物浓度,由此与化疗产生协同效应二。热灌注化疗适合哪些患者?1 卵巢癌(包括少见类型的卵巢肿瘤)的初治: 初治CRS术后的HIPEC用于新辅助化疗间歇性细胞减灭术后(Ⅰ级证据)的再次HIPEC。尤其适用于晚期特别是合并大量腹水、胸腔积液患者。2 复发性卵巢癌 所有铂敏感性复发、特别是接受二次肿瘤细胞减灭术达到肉眼(R0)的(Ⅱ级证据)铂耐药性复发,HIPEC仅用来控制恶性胸、腹水。3 腹膜假性黏液瘤(Ⅰ级证据) HIPEC是腹膜假性黏液瘤手术后的首选治疗方式4 妇科恶性肿瘤引起的难治性胸腔积液、腹水的姑息性治疗(Ⅱ级证据)说明:未标注的为3级证据
1.PARP抑制剂总体安全性较好,毒副作用最常出现于用药20多天时,通常在治疗的前三个月内较重,以后身体似乎可以慢慢耐受。其中奥拉帕利最常见的≥3级治疗不良事件为贫血(19%)。尼拉帕利三系降低发生均较高,尤其是血小板减少,≥3级不良反应发生高达34%。在进行剂量调整后,患者后续很少出现毒副作用。2.PARP抑制剂血液学毒性防治:建议一出现3-4级不良反应苗头时,要及时暂停用药,一旦已经形成严重毒副作用时再停药则可能危及生命,或恢复期需要更长时间。暂停用药后,可待症状恢复至≤1级再恢复原剂量或者减量治疗,短期暂停用药不影响疗效,轻中度(1-2级)贫血的患者可以调整饮食,补充叶酸,维生素B12等。患者发生≥3级贫血时,除停药、用促红素治疗外,必要时需输血治疗。如果血液学异常在PARP抑制剂中断治疗4周后仍持续存在,推荐进行骨髓检测分析或者血液细胞遗传学分析。如果在PARP抑制剂中断治疗28天内恢复至≤1级,奥拉帕利300mg bid减量至250mg bid;如果需要再次减量,则250mg bid减少至200mg bid。尼拉帕利最低可减至100mg/每天。减至最低剂量如果仍然无法耐受,则终止治疗。3.PARP抑制剂消化系统不良反应:各种级别的恶心和呕吐都很常见,大多数为1-2级,且发生在药物治疗最初两个月。所以管理患者预期很重要,可以给予止吐药等对症支持治疗。不能耐受时,暂停用药,待症状恢复至≤1级再恢复原剂量治疗。
卵巢癌一线治疗后的维持治疗贝伐单抗:1. 适应征和剂量:初治患者曾用过贝伐单抗作为联合治疗并达到PR/CR,可继续每3周一次贝伐单药维持治疗,剂量可以选择7.5mg/kg,或15mg/kg。2. 副作用:贝伐单抗的严重不良事件发生率1-3%,包括:高血压,出血,静脉血栓栓塞事件,蛋白尿,胃肠道穿孔。需要医学处理的伤口开裂、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。患者如果出现需进一步检测才决定的中到重度蛋白尿、医学处理尚未控制的严重高血压,则推荐暂时推迟使用。在择期手术前,最好不用,如果已经应用则需要停用6周后再手术。术后应在第二疗程化疗时,即切口完全愈合后才能开始使用。